het plan om dit jaar mijn onderzoek voort te zetten door te schrijven over vaccins heb ik verworpen. Ik had er niet genoeg tijd voor .
Dat neemt niet weg dat er anderen zijn die er belangrijke uitspraken over hebben gedaan:
IC arts Sebastian Rushworth: hoe lang werken ze?
En hoe werkt ‘imprinting’, het mechanisme dat een eerdere vaccinatie de response van het immuunsysteem zodanig wijzigen dat latere mutaties minder goed worden bestreden?
Tijdens de derde lockdown al weer, was er heel even tijd om er in te duiken. In principe leek vaccineren me een goed idee. Ik ben daar nu niet meer zeker van. Het is voor elke leeftijdsgroep een andere afweging. Ik deed het sowieso niet voor mijn eigen veiligheid maar voor de bange ander en vanwege de praktische zaken tijdens reizen.
Maar het beperken van de verspreiding bleek geen geteste eigenschap van het vaccin. “Doe het voor een ander”.
Met die slogan heeft de overheid de burger misleid. Bovendien waren er meer onderdelen van het overheidsbeleid strijdig met het recht.
WOB onderzoek naar vervolging artsen door Hugo & IGJ 7-10-23
Conclusies naar aanleiding van dit WOB-onderzoek
Ik vraag me ook af of de populatie wel bij vaccinatie gebaat is, ook op de lange duur.
Vaccin produceert onbedoelde eiwitten 06-12-23
Vaccin produceert
longcovidachtige klachten na vaccinatie 23-01-24
Inmiddels groeien dus de vragen, ook bij Jan Bonte die meerdere uitgebreide artikelen schreef:
Dus wat zal het worden:wat zal het worden
? 06-12-24
1 Een beetje DNA-verontreiniging in de vaccins, waarvan de kans groot is dat ze in je eigen DNA terechtkomen? Met een verhoogde kans op kanker?
https://www.youtube.com/watch?v=C7Qs166xR28
2 Een beetje off-target transcription, met de productie van lichaamsvreemde eiwitten, met de mogelijke ontwikkeling van auto-immuunziekten?
En lees vooral even de comments section, het stukje van Siguna Mueller:
https://www.nature.com/articles/
3 Of heb je liever de ‘non-specific effects’ van Christine Stabell-Benn, zoals bijvoorbeeld een beetje inductie van tolerantie voor het spike-eiwit? Waarschijnlijk met als gevolg dat je steeds weer, steeds weer, steeds weer, steeds weer Covid-19 krijgt?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37074598/
Allemaal zaken waarvan we niet weten of ze ernstige gevolgen gaan hebben, en op welke schaal. En op welke termijn.
Iets dat ik heel graag geweten had, vóórdat deze experimentele manier van vaccineren massaal was uitgerold, en toegediend aan in het overgrote deel van het volk.
toevoeging 02-04-23
Bijna 768 miljoen vaccindoses toegediend in EU- en EER-landen.EMA over Bijwerkingen 07-10-23
Bijna 1,7 miljoen spontane meldingen van vermoedelijke bijwerkingen, wat neerkomt op ongeveer 0,2 spontane meldingen voor elke 100 toegediende vaccindoses.
Bijna 12.000 spontane meldingen van fatale gevolgen in de EU en EER, wat neerkomt op ongeveer 0,001 gemelde fatale gevolgen voor elke 100 toegediende vaccindoses.
0,001 dode klinkt beter dan 1 dode…maar er zijn natuurlijk veel meer dan 100 prikken gezet…het komt neer op 1 dode per 100.000 prikken = 1:100.000 Als je bedenkt dat er meerdere dosissen per persoon worden gegeven, inclusief de booster kan de kans op fatale gevolgen nog behoorlijk toenemen. Bij 4 prikken stijgt dat al naar 1: 25.000. En bij elke prik neemt de kans op fatale gevolgen toe.
Er zijn inmiddels 1,2 miljoen spontane bijwerkingen gemeld voor het Pfizer vaccin. Ca.. 1 : 500 dosissen. is dat weinig? Te vroeg om te beoordelen?
Vraag blijft ook hoe de oversterftecijfers in dit verhaal kunnen worden verklaard….
toevoeging 5-02-23
onderzoek vaccinatie en oversterfte 23-09-23
onderzoek vaccinatie en ernstige bijwerkingen 21-10-23
Wat is bijvoorbeeld de invloed van massaal vaccineren op de evolutie van het virus? Omicron, de variant waar men zo bang voor was vanwege haar besmettelijkheid -kijk hoe alarmistisch Amrish Baidjoe erover spreekt-, is mild en komt uit een land met lage vaccinatie graad. Zoals de wetten van de evolutie voorspellen. Evolutie 16-02-23
Zoals nu ook weer blijkt uit dit onderzoek: een Covid geneesmiddel genereert virus mutanten. Op de lange termijn creërt kunstmatige onderdrukking dus extreme varianten
Of willen de virologen de Wuhan variant weer terug?
Waarschijnlijk is het milder worden wel het resultaat van veel besmettingen. Maar als die wereldwijd niet te voorkomen zijn, en die waren en zijn niet te voorkomen, er zijn niet genoeg vaccins voor iedereen te produceren en te distribueren binnen de tijdsperiode van de vaccin productie -die nu nog min. 3 maanden bestrijkt- een periode waarbinnen al weer nieuwe mutaties zullen optreden en dan is de natuur zijn werk laten doen de enige logische optie.
Solidair zou wel zijn die vaccins wereldwijd evenredig te verdelen. Dat is een vraagstuk van internationale solidariteit en kansenverdeling, een vraagstuk waarin de Westerse wereld niet uitblinkt. Maar dat mag men niet verwarren met het antwoord op de vraag naar hoe het evolutionair proces van het virus zal verlopen. Zoals het er naar uit ziet komt de lage vaccinatiegraad in andere landen ons goed uit. Zij hebben daar, zoals zo vaak, het vuile werk opgeknapt.
Als we vaccins evalueren moeten we kijken naar de baten en de kosten, op korte en lange termijn, voor individuen en maatschappij en voor iedere leeftijd moeten we dat apart evalueren. Dat blijkt o.a. uit deze studie uit het VK gepubliceerd in Nature. De uitkomsten van deze studie worden hier besproken door Sebastian Rushworth.
Ook is hun gemeten effectiviteit van belang en de mogelijke schade die ze kunnen geven. De gegevens die dat bewijzen dienen te worden overlegd. Dat is tot op heden nog steeds niet gebeurd. Dat is wetenschappelijk en juridisch een schande.
Peter Doshi van The British Medical Journal (BMJ):
” Naast toegang tot de onderliggende gegevens is een transparante besluitvorming van essentieel belang. Regelgevers en volksgezondheidsinstanties zouden details27 kunnen vrijgeven, zoals waarom de proeven met vaccins niet waren opgezet om de doeltreffendheid tegen infectie en verspreiding van SARS-CoV-2 te testen.28 Als regelgevers op dit resultaat hadden aangedrongen, zouden landen eerder te weten zijn gekomen over het effect van vaccins op de overdracht en hadden zij dienovereenkomstig kunnen plannen.29
Big Farma is de industrie die het minste vertrouwen geniet.30 Ten minste drie van de vele bedrijven die covid-19-vaccins maken, hebben in het verleden strafrechtelijke en civielrechtelijke schikkingen getroffen die hen miljarden dollars hebben gekost.31 Eén bedrijf pleitte schuldig aan fraude.31 Andere bedrijven hebben geen track record van vóór de covid-epidemie. Nu heeft de covid-pandemie vele nieuwe miljardairs in de farmaceutische industrie voortgebracht, en vaccinproducenten hebben tientallen miljarden aan inkomsten gerapporteerd.32” “Het beleid inzake vaccinatiemandaten en -paspoorten heeft geleid tot verzet van de gemeenschap en de politiek, inclusief hevige en massale straatprotesten.[22][23] In een groot deel van de media en in het maatschappelijk debat in liberale democratieën wordt dit aangemerkt als een gevolg van “anti-wetenschappelijke” en “rechtse” krachten, waarbij simplistische verhalen worden herhaald over de complexe percepties en reacties van dit publiek. Hoewel er voor andere ziekten in sommige situaties vaccinatieverplichtingen bestaan (b.v. voor scholen, reizen (b.v. gele koorts) en, in sommige gevallen, voor mensen werkzaam in de gezondheidszorg),[24] zijn vaccinatiemandaten voor volwassenen voor de hele bevolking ongekend, evenals vaccinatiepaspoorten en voor gevaccineerden en ongevaccineerden. Dergelijke beperkingen zijn nooit eerder op deze schaal ingevoerd. Dit vaccinbeleid is grotendeels voorgesteld als het aanbieden van ‘voordelen’ (vrijheden) voor degenen met een volledige COVID-19 vaccinatiereeks,[25]maar een aanzienlijk deel van de mensen beschouwt het koppelen van toegang tot de gezondheidszorg, werk, reizen en sociale activiteiten aan de COVID-19 vaccinatiestatus als inherent bestraffend, discriminerend en dwingend.22 23 [26][27][28][29][30] Er zijn ook verontrustende tekenen dat het huidige vaccinatiebeleid, in plaats van wetenschappelijk degelijk onderbouwd te zijn, wordt gedreven door sociaal-politieke attitudes die segregatie, stigmatisering en polarisatie versterken, waardoor het sociale contract in veel landen verder wordt uitgehold. Het evalueren van de mogelijke maatschappelijke schade van pandemiebeperkingen in het kader van COVID-19 is van essentieel belang om ervoor te zorgen dat het volksgezondheids- en pandemiebeleid doeltreffend, evenredig, billijk en wettelijk gerechtvaardigd is.[31][32] De complexiteit van de reacties van het publiek op dit nieuwe vaccinatiebeleid, dat wordt uitgevoerd binnen de unieke sociaal-politieke context van de pandemie, vraagt dringend om een evaluatie.” } hele artikel: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4022798toevoeging 26-05-22
Vaccinatiedwang
Wat zijn de speerpunten van het EU beleid betreffende vaccinatie en het monitoren, volgen, administreren en beïnvloeden van burgers die vaccins niet willen? Zie dit filmpje van de WHO/ EU (inmiddels verwijderd van internet maar gearchiveerd door de Wayback machine) Dit gaat erg ver.
En gaat uit van de veronderstelling dat gevaccineerden niet bijdragen aan transmissie (geen gevaren driehoekje). Waarvan we inmiddels weten dat dit totaal niet klopt. Vaccins beperken niet de overdracht van het virus.
De niet-gevaccineerde wordt als uitzondering beschouwd en daar wordt beleid op gemaakt, terwijl de gevaccineerde medeburger een veel grotere rol speelt in het verspreiden van het virus (in Frankrijk is 90% gevaccineerd, desondanks start Macron een hetze tegen de laatste niet significante 10%. ) . Beleid zou niet op basis van ideologie maar op basis van effect geformuleerd moeten worden. Het effect van dit beleid van Macron is maatschappelijke ontwrichting (en gaat de verspreiding niet tegen, omdat de gevaccineerden in hun misvatting worden gesterkt dat ze geen bijdragen leveren aan de verspreiding).
Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van het vaccin?
Daar wordt in de USA volgens deze bron weinig openheid over gegeven. Voor de EU is de EMA van belang
In tegenstelling tot het filmpje van de EU dat anders suggereerde, is er door de Nederlandse overheid minimale informatie verstrekt over de onderzoeken naar de bijwerkingen bij de uitnodiging tot vaccinatie.
Via NRC om ik uiteindelijk uit op deze EMA web pagina.
Blijkbaar was er een groep ‘Doctors for COVID Ethics ’ die daarover (verhullen van de informatie) een klacht heeft ingediend.
In de brief die gestuurd is aan Doctors for COVID Ethics wordt uiteengezet:
“Een voorwaardelijke vergunning kan worden verleend als aan alle onderstaande criteria wordt voldaan:
- de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel is positief;
- het is waarschijnlijk dat de aanvrager na de vergunningverlening uitgebreide gegevens zal kunnen verstrekken
- het geneesmiddel voorziet in een onvervulde medische behoefte;
- het voordeel van de onmiddellijke beschikbaarheid van het geneesmiddel voor patiënten is groter dan het risico dat verbonden is aan het feit dat nog aanvullende gegevens vereist zijn.“
In de brief staat ook dat er aanvullende documenten kunnen worden opgevraagd. Dat wil ik graag maar kan niet: de link is dood. :
Welke transparantie? Hoe kan beoordeeld worden of aan de genoemde voorwaarden is voldaan?
Er zijn drie links op de EMA site die de voorwaarden schetsen:
A ‘Goede praktijken op het gebied van geneesmiddelenbewaking’
B ‘Geneesmiddelenbewakingsplan van de EU voor Covid19 vaccins’
C ‘Overweging over kernvoorschriften voor RMP’s van COVID-
19 vaccins’
Maar dat zijn voornemens, hoe zit het met rapporteren van de praktijkgevallen? Dit blog van een neuroloog op Medisch Contact stelt niet gerust, er wordt blijkbaar gejokt over de bijwerkingen door de minister?
Ook de link naar trials met resultaat levert geen hits op 29-12-21.
Terwijl de booster voor de deur staat.
{29-05-21 heb ik het nog eens geprobeerd, er staan nu drie hits. Allen studies van ’sponsors’, trials dus van de vaccin makers….
Een trial onderzoekt een groep patiënten (o.a. hiv, hart-en vaatziekte, obesitas), een andere trial onderzoekt gezonde personen tot 50 jaar… een belangrijke leeftijdscategorie wordt dan dus uitgesloten…. Onderstaand onderzoek is dus alles behalve representatief met maar 129 patiënten.
Van de groep patiënten heeft ca. 1/3 ernstige ‘Serious (correctie 7-10-2023) Adverse Event (SAE) During the Trial‘ van het vaccineren. (19 van de 49 obese, 9 van de 29 hart en vaat zieken en 9 van de 31 HIV patiënten). }
7-10-2023 : aanvulling: zowel systematische ‘adverse events’ , serious (b.v. fatale) adverse events, als ‘solicited’ -uitgelokte of optredende- adverse events worden in de diverse virologische onderzoeken allen aangeduid als SAE’s. In bovenstaande onderzoek naar 129 patiënten heeft de meerderheid van de patiënten in minder of meerdere mate (volgens de Toxicity Grading Scale van de FDA) systematische adverse events. Voor een exacte definitie zie de afbeelding en de link naar het onderzoek, de FDA (VS) gebruikt andere definities dan de EMA (EU)
Dan is er nog een complicerende factor om de bijwerkingen te herleiden:
“De Gezondheidsraad adviseert bij de voorgenomen boostervaccinatie tegen COVID-19 voor mensen tussen 18 en 60 jaar de volgorde van oud naar jong aan te houden en geen onderscheid te maken naar het vaccin dat iemand eerder heeft gekregen. De voordelen van een efficiënte uitvoering wegen op tegen de relatief kleine verschillen in bescherming tussen de verschillende vaccins. Dat schrijft de raad aan de minister van VWS.”
Maar als er vaccins door elkaar gegeven gaan worden is het niet meer te volgen wat de bijwerkingen zijn van individuele vaccins!
Bij voorbaat is onbewijsbaar en dus niet te verhalen welk vaccin welke mogelijke bijwerking kan hebben gegeven tenzij je Pfizer had als 1e en 2e prik. Het aantal combinaties wordt nu dusdanig hoog dat oorzaak achterhalen en verhaal halen praktisch uitgesloten is.
Meldingen van bijwerkingen in de EU worden hier bijgehouden.
Worden de uitkomsten van bovenstaande Nature studie daar goed verwerkt? voor de bepaalde leeftijdsgroepen (jonge mannen) geven bepaalde vaccins een veel grotere kans op myocarditis dan de besmetting met het virus geeft. Zijn er dan andere schadelijke gevolgen van het Sarscov2 virus die veel vaker voorkomen bij die leeftijdsgroep geïnfecteerden dan bij gevaccineerden ? Zodat die gevolgen vaccinatie toch rechtvaardigen? Zo ja welke zijn dat?
Dan de lange termijn bijwerkingen.
Zie daarvoor ook het artikel van Jan Bonte:
Voor het bestaan van ADE worden verschillende mechanismen verondersteld, en recent werd nog een nieuw mogelijk mechanisme beschreven (10). Voor het ene mechanisme is er meer bewijs beschikbaar dan voor het andere, en het enige dat we zeker weten is dat het fenomeen bestaat, en dat het zeer waarschijnlijk te maken heeft met de verhouding tussen antilichamen die het virus onschadelijk maken en antilichamen die wel aan het virus binden, maar het niet onschadelijk maken (6).”
en
“Het is een gotspe dat mensen als Patricia Bruijning, kinderarts en epidemioloog in het UMCU, beweren dat een vaccin slechts korte tijd in het lichaam is en dat er daarom nog nooit nadelige gevolgen van vaccinatie op langere termijn zijn beschreven. Een vaccin is juist bedoeld om (levens)lange immuniteit op te wekken, en heeft dus per definitie langetermijngevolgen..’
Eigenschappen van mRNA vaccins
De mRNA vaccin’s gebruiken Lipid Nano Partikels (LNP), het zijn kleine vetbolletjes die als ’taxi’ fungeren om het RNA in je cellen te bezorgen zodat je eigen cellen de spike eiwitten gaan maken. Maar wat gebeurd er daarna met die cel? Kunnen die LNP ’s schade veroorzaken?
Dat is zeer goed mogelijk, maar er is nagenoeg geen toxologisch onderzoek naar gedaan, zoals men dat zou mogen verwachten van een nieuw medicijn dat op een dergelijke schaal wordt toegepast.
Bijwerkingen van mRNA vaccins?
“Voor Moderna, ook een mRNA-vaccin, werd vastgesteld dat de Spike-eiwitten niet lokaal blijven zoals eerder werd gedacht. Het Spike-eiwit en het S1-antigen (ziekteverwekkers) werden teruggevonden in het bloedplasma doorheen het lichaam (32). Een ander, confidentieel rapport van Pfizer (mRNA) werd vrijgegeven door de PMDA (Japanse Sciensano). Hieruit blijkt dat nanopartikels zich opslaan in o.a. de lever, baarmoeder, teelballen, hersenen, hart en bijnieren. De cijfers bleven stijgen tot 48h na vaccinatie, na 48h werd er niet meer verder onderzocht (33).” Sam Brokken
Maar is dat erg?
Niet volgens Yuri Deigin
“Ten tweede, ook al maken sommige LNP’s een achtbaanrit door het lichaam, toch is de proportie daarvan zeer klein. Zo komt bijvoorbeeld slechts 1/10.000 van de geïnjecteerde mRNA’s in de hersenen van muizen terecht. Overigens was dat een HEEL hoge dosis waarmee die muizen werden geïnjecteerd – 300 mcg/kg, wat veel hoger is dan de doses die in Covid mRNA-vaccins worden gebruikt: 30 of 100 mcg in respectievelijk Pfizer en Moderna injecties, voor een hele mens van 50-100 kg, d.w.z. een 150-1000x lagere dosis per kg dan de arme muizen kregen. Ik ben er zeker van dat dit zich vertaalt in een nog lager percentage van LNPs die in ons lichaam een ritje gaan maken, maar laten we, om een bovengrens te bepalen, eens proberen te schatten hoeveel hersencellen we kunnen verwachten te verliezen aan zombie LNPs.“
Het blijft allemaal speculatief.
Wat wel duidelijk wordt aan deze discussie is het medisch experimentele karakter van dit vaccin. Als pragmatisch onvrijwillige deelnemer aan dit experiment voel ik me belazerd. Zeker nu uit Zweeds onderzoek* blijkt dat de vaccins inmiddels zo lek als een mandje zijn en dat het niet “Dansen met Janssen” blijkt te zijn.
Het vaccin doet niet meer mee…waarom wij nog wel?
‘Na die eerste twee maanden nam de werkzaamheid echter snel af. Na vier tot zes maanden verminderden de vaccins het relatieve risico op infectie slechts met 48%! ‘
*Het is momenteel beschikbaar als pre-print aangeboden bij The Lancet, en kan hier worden gevonden. Het doel van de studie was vast te stellen hoe doeltreffend de verschillende vaccins zijn bij de bescherming tegen covid op langere termijn (d.w.z. na meer dan een paar maanden).”
Ook Yalemedicine.org plaats informatie over de afnemende bescherming.
Dan zijn er nog andere mogelijke risico’s en is de vraag of vaccinatie wel het juiste middel is om verspreiding in de populatie terug te dringen. Dit onderzoek uit 2019 -dus van voor het Maurice de Hond appel!- laat zien dat goede ventilatie heel belangrijk is.
Verspreiding die te wijten is aan G.O.F. onderzoek van virologen, dat is inmiddels wel met grote mate van waarschijnlijkheid te concluderen.
Ik las eerder al (15-12-21) dit bericht.
Uit een studie naar verspreiding door het lichaam van de nano lipiden (vetbolletjes) en spike eiwitten, interne Pfizer studie blijkt het experimentele karakter en de onzekerheden van de Farmaco kinetische (bij)werkingen. Er zijn inmiddels meer studies bekend, het ontbreekt me aan de tijd om deze na te gaan. Wordt vervolgd.
vertaling met Deeple uit het Japans:
- samenvatting
BNT162b2 (BioNTech-code: BNT162, Pfizer-code: PF-07302048) is een gemodificeerd nucleoside-mRNA (modRNA) dat codeert voor het spike-glycoproteïne (S-eiwit ) van de volledige lengte van severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholine) en cholesterol als twee structurele lipiden om lipidennanodeeltjes (LNP’s) te vormen die BNT162b2 bevatten (hierna “BNT162b2 ingekapselde LNP’s” genoemd).
Om de niet-klinische farmacokinetiek van BNT162b2 ingekapselde LNPs te evalueren, werden in vivo en in vitro studies uitgevoerd om de absorptie (PK), het metabolisme en de excretie van ALC-0315 en ALC-0159 in de LNPs te beoordelen, en luciferase of radioactief gelabelde lipiden werden gebruikt als alternatieve reporters voor BNT162b2.
In vivo en in vitro studies ter bepaling van de absorptie (PK), het metabolisme en de excretie van BNT162b2, en biodistributiestudies met gebruikmaking van luciferase of radioactief gemerkte lipiden als alternatieve reporters voor BNT162b2.
Aangezien voor de ontwikkeling van vaccins voor de preventie van infectieziekten geen beoordeling van de systemische blootstelling nodig is (WHO, 2005; Guidelines for Non-clinical Studies of Vaccines for the Prevention of Infectious Diseases)1,2 , hebben we geen PK-studie uitgevoerd met intramusculaire toediening van BNT162b2 ingekapselde LNPs. De andere twee lipiden (cholesterol en DSPC) in Clozapine zijn natuurlijk voorkomende lipiden die waarschijnlijk op dezelfde wijze worden gemetaboliseerd en uitgescheiden als endogene lipiden.
Bovendien wordt BNT162b2 door ribonuclease afgebroken in de cellen waarin het wordt opgenomen en wordt het onderworpen aan het nucleïnezuurmetabolisme, en het van BNT162b2 afgeleide S-eiwit zal naar verwachting proteolyse ondergaan. Daarom werd het niet nodig geacht het metabolisme en de uitscheiding van deze bestanddelen opnieuw te beoordelen.
Als alternatieve reporter voor BNT162b2 werden luciferase RNA ingekapselde LNPs (luciferase RNA ingekapseld in LNPs met dezelfde lipidensamenstelling als BNT162b2-ingekapselde LNPs: hierna “luciferase RNA-ingekapselde LNPs”) intraveneus toegediend aan Wistar Han-ratten.
In de PK studie werden plasma-, urine-, feces- en levermonsters verzameld in de loop van de tijd en de concentraties van ALC-0315 en ALC-0159 werden bepaald in elk monster. De resultaten toonden aan dat ALC-0315 en ALC-0159 snel van het bloed naar de lever werden gedistribueerd. Ongeveer 1% en 50% van de dosis van respectievelijk ALC-0315 en ALC-0159 werden als onveranderd geneesmiddel uitgescheiden in de feces en lagen onder de detectielimiet in de urine.
In de biodistributiestudie werd luciferase RNA ingekapseld LNP intramusculair toegediend aan BALB/c muizen. In de biodistributiestudie werd luciferase RNA-bevattend LNP intramusculair toegediend aan BALB/c muizen, en luciferase kwam tot expressie op de plaats van toediening en ook in de lever, zij het op een lager niveau. De expressie van luciferase op de plaats van toediening werd waargenomen vanaf 6 uur na de toediening en verdween 9 dagen na de toediening. Expressie van luciferase in de lever werd ook waargenomen 6 uur na toediening en verdween 48 uur na toediening. Wanneer radioactiviteit-geconjugeerd luciferase RNA ingekapseld LNP intramusculair werd toegediend aan ratten en de biodistributie kwantitatief werd geëvalueerd, werden de hoogste radioactiviteitsconcentraties waargenomen op de plaats van toediening. De hoogste radioactiviteitsniveaus werden waargenomen in de lever (tot 18% van de toegediende dosis).
Het metabolisme van ALC-0315 en ALC-0159 werd in vitro beoordeeld met behulp van bloed, lever microsomen, lever S9 fracties, en hepatocyten van CD-1/ICR muizen, Wistar Han of Sprague Dawley ratten, krab etende makaken, of mensen. Bovendien werden plasma-, urine-, feces- en levermonsters van de intraveneuze PK-studie bij ratten gebruikt voor in-vivo-metabolismeonderzoek. Deze in vitro en in vivo studies toonden aan dat ALC-0315 en ALC-0159 langzaam werden gemetaboliseerd door hydrolyse van respectievelijk ester- en amidebindingen in alle geteste diersoorten.
PFIZER CONFIDENTIAL Bladzijde 3
2.6.4 Samenvatting van het farmacokinetisch onderzoek
Deze niet-klinische farmacokinetische evaluaties wijzen erop dat LNP dat de circulatie bereikt, naar de lever wordt gedistribueerd. Er werd ook gesuggereerd dat het verdwijnen van ALC-0315 en ALC-0159 verband hield met metabolisme en uitscheiding via de feces, respectievelijk.
- analytische methode
Rapportnummer: PF-07302048_06 _072424
Er werd een LC/MS-methode met adequate prestaties ontwikkeld om de concentraties van ALC-0315 en ALC-0159, de samenstellende lipiden van LNP, te kwantificeren in de niet-GLP intraveneuze PK-studie bij ratten (rubriek M2.6.4.3). - absorptie
Verslag nr.: PF-07302048_06 _072424, overzichtstabel: 2.6.5.3
Om de farmacokinetiek van ALC-0315 en ALC-0159 te onderzoeken, werden luciferase RNA ingekapselde LNPs toegediend als een enkele intraveneuze dosis aan mannelijke Wistar Han ratten in een dosis van 1 mg RNA/kg, en de resultaten werden beoordeeld in de tijd (0,1, 0,25, 0,5, 1, 3, 6, en 24 uur voor en 2, 4, 8, en 14 dagen na de toediening). Er werden plasma- en levermonsters verzameld (3 dieren/tijdstip) door middel van sparse sampling in de tijd (0,1, 0,25, 0,5, 1, 3, 6 en 24 uur vóór, 0,1, 0,25, 0,5, 1, 3, 6 en 24 uur na de toediening en 2, 4, 8 en 14 dagen na de toediening). Plasma- en leverconcentraties van ALC-0315 en ALC-0159 werden gemeten en PK parameters werden berekend (Tabel 1). ALC-0315 en ALC-0159 in bloed werden onmiddellijk gedistribueerd naar de lever 24 uur na de dosis.
De plasmaconcentraties 24 uur na de dosis bedroegen minder dan 1% van de maximale plasmaconcentratie (figuur 1). De schijnbare eliminatiehalfwaardetijden aan het einde van de fase (t1⁄2) waren vergelijkbaar in plasma en lever, 6-8 dagen voor ALC-0315 en 2-3 dagen voor ALC-0159. De resultaten van deze studie suggereren dat de lever een van de belangrijkste weefsels is die ALC-0315 en ALC-0159 uit het bloed opnemen.
De resultaten van het onderzoek naar de urine- en fecale concentraties van ALC-0315 en ALC-0159 in deze studie worden beschreven in rubriek M2.6.4.6.